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課程40
中藥質(zhì)量評價現(xiàn)狀與分析

中醫(yī)藥是我國在自然科學(xué)中最有基礎(chǔ)、最有優(yōu)勢、最有后勁的領(lǐng)域之一，中藥的質(zhì)量問題是影響中醫(yī)藥學(xué)的應(yīng)用和發(fā)展，尤其是影響中醫(yī)藥進入國際市場的極為重要的因素。中藥標(biāo)準(zhǔn)化是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化的必要條件。其中中藥材標(biāo)準(zhǔn)化是基礎(chǔ)。沒有中藥材的標(biāo)準(zhǔn)化就沒有飲片和中成藥的標(biāo)準(zhǔn)化。換句話說必須從源頭上控制中藥的質(zhì)量，中藥現(xiàn)代化需要中藥材質(zhì)量控制的現(xiàn)代化。
中藥材質(zhì)量評價研究包括三個方面內(nèi)容：安全性、真實性與質(zhì)量優(yōu)劣評價。眾所周知，中藥之所以能發(fā)揮治病功效，是它所含的物質(zhì)基礎(chǔ)—化學(xué)成分對機體作用的結(jié)果。由于中藥的化學(xué)成分極為復(fù)雜，它的質(zhì)量優(yōu)劣評價方法和相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)長期以來一直是個難題，這也是影響中藥現(xiàn)代化的一個主要因素。只有以客觀規(guī)范的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)和實驗數(shù)據(jù)表明中藥及原料藥材的有效性、穩(wěn)定性和可控性，才能使中藥在國際市場上占據(jù)一席之地。以科技為支撐，以標(biāo)準(zhǔn)為引領(lǐng)是未來中醫(yī)藥占領(lǐng)市場制高點的關(guān)鍵舉措。
    一、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展史
中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對中藥質(zhì)量和檢驗方法所做出的技術(shù)規(guī)定,是中藥生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。包括中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中藥提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中藥制劑（中成藥）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（一）古代中藥質(zhì)量技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》，成書于春秋戰(zhàn)國時期，最早的中藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，載藥365種。
（2）《本草經(jīng)集注》成書于南北朝期間，增加了產(chǎn)地、采集時間及加工方法；《新修本草》唐代，世界上第一部藥典。
（3）最早的中藥制劑技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
《太平惠民合劑局方》宋代，對處方、劑型、制劑工藝、用法用量、功能主治等做了詳細的解釋。
《本草品匯精要》明代，載藥1815，對其名、苗、地、時、收、用、質(zhì)、色、味、氣等24方面給予描述。
(二)、我國現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系
1、國家中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)--中國藥典
《中華人民共和國藥典》是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。六十年來，先后出版了九版：
1953年版——中西藥合一 1963年版——中西藥分開：一部為中藥 二部西藥 1977年版——增加了民間 民族藥 避孕 放射藥 1985年版——每5年修訂一次  整理了混亂品種 1990年版——同時設(shè)化學(xué)對照和藥材對照品。 1995年版——收載的附錄與美、英藥典一致。 2000年版——收入品種進步增加，增加了專屬性鑒別反映，標(biāo)準(zhǔn)有了一定的提高  2005年版——首次將《中國生物制品規(guī)程》列為藥典三部，形成了中藥、化學(xué)藥品、生物制品等門類齊全的藥品標(biāo)準(zhǔn)體系。 2010年版——在制劑通則和檢驗方法等方面均有較大的改進和發(fā)展，特別是對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面尤為重視。
(1)新增與淘汰并舉，收載品種有較大幅度的增加；
(2)藥品檢測項目和檢測方法增加，標(biāo)準(zhǔn)提高；
(3)中藥標(biāo)準(zhǔn)有突破和創(chuàng)新；
(4)在凡例、品種的標(biāo)準(zhǔn)要求、附錄的制劑通則等方面均有較大的變化和進步；
(5)力求覆蓋國家基本藥物目錄品種和社會醫(yī)療保險報銷藥品目錄品種；
(6)集中體現(xiàn)了當(dāng)前我國藥品標(biāo)準(zhǔn)工作的最新發(fā)展成果。
2、國家中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)--部頒和局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)
1986－1998年，《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑標(biāo)準(zhǔn)二十冊共收載4052種;
1992年《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥材（第一冊），收載101種;
1995年《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》新增了藏藥分冊; 
1998年《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》新增了蒙藥分冊與維吾爾藥分冊;
2002年 國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)編輯出版中成藥標(biāo)準(zhǔn)， 收載同期藥典未收載的中成藥品種。     3、地方標(biāo)準(zhǔn)
（1）各省、直轄市、自治區(qū)中藥材標(biāo)準(zhǔn)
（2）各省、直轄市、自治區(qū)中藥飲片炮制規(guī)范
 4、新藥標(biāo)準(zhǔn)
 1986出版的《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第1-45冊，共約800余種。
 5、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
 作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，一般應(yīng)高于法定標(biāo)準(zhǔn)。
 二、中藥質(zhì)量控制的主要內(nèi)容
  （1）名稱—（中文名、漢語拼音名、拉丁名）
   （2）來源—（科名、動植物名、學(xué)名、藥用部 分、采收、產(chǎn)地工。
   （3）性狀——外表特征、氣、味等。
   （4）鑒別——顯微鑒別（組織、粉末、顯微化學(xué)反應(yīng)）理化鑒別（化學(xué)試驗、薄層層析）    （5）檢查——理化性質(zhì)檢查(熔點、折光率）；制劑通則檢查（水分、重量差異、崩解度等）、雜質(zhì)或有毒物質(zhì)限量檢查（灰分、酸不溶性灰分有關(guān)物質(zhì)檢查、毒性成分的限度規(guī)定）；有害污染物和殘留物的檢查（重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、微生物及其代謝產(chǎn)物等的限量檢查）。    （6）含量測定——揮發(fā)油、生物堿等含量標(biāo)志。
   （7）炮制：加工、切制、炮炙、炮制品    （8）性味與歸經(jīng)：四氣五味、有無毒性，歸經(jīng)。    （9）功能主治：作用、醫(yī)療應(yīng)用。    （10）用法與用量    （11）注意：用藥注意事項。    （12）貯藏      三、中藥質(zhì)量控制常用方法
1、顯微技術(shù)：主要儀器為光學(xué)顯微鏡，有時也用到電子顯微鏡，適合于分析具有結(jié)構(gòu)特征的中藥樣品。
2、紫外可見光譜：紫外可見光譜反映不同化學(xué)物質(zhì)的電子共扼體系特征，紫外光譜專屬性差，采用導(dǎo)數(shù)光譜可消除樣品中一些無關(guān)成分吸收，排除一定干擾，從而達到較好的鑒別效果。
3、紅外光譜及近紅外光譜法：紅外光譜是由分子的振動一轉(zhuǎn)動能級躍遷產(chǎn)生的光譜，紅外光譜具有高度的特征性。近紅外光譜法在中藥質(zhì)量控制方面有較好的應(yīng)用前景，所給出的信息是所有化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)信息的加和，通過一系列樣本的檢測(必須預(yù)先知道樣本中相關(guān)成分的含量或樣本的定性歸屬)，運用化學(xué)計量學(xué)手段，建立了樣本與信息之間的數(shù)學(xué)模型。運用該模型即可對未知樣本進行辨別分析。它的優(yōu)點是檢測速度快，操作簡單、適宜過程控制等。
4、薄層色譜法：薄層色譜法具有簡便、快速的特點。可同時比較鑒別多種樣品。也有不足，由于展開過程中薄層板在一個相對開放的系統(tǒng)中，決定了外界條件(如溫度、濕度等)對實驗結(jié)果影響較大，對實驗的結(jié)果會產(chǎn)生一定的誤差。
5、氣相色譜法(GC)和氣相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用(GC/MS)：氣相色譜適合于揮發(fā)性成分或通過衍生化后能夠氣化的成分的定性、定量分析，所得的色譜，其重視性、分辨率相對來說較好。氣相色譜與質(zhì)譜、傅立葉變換紅外光譜聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展，不但可以知道不同中藥中揮發(fā)性成分的差別，而且可以對這些成分進行鑒定。不揮發(fā)的成分，也可采用裂解氣相色譜進行鑒定。裂解氣相色譜法是將樣品放入裂解器內(nèi)，在一定條件下將樣品加熱使之瞬間裂解，生成可揮發(fā)的小分子物質(zhì)，立即被載氣帶入氣相色譜系統(tǒng)的分析柱上，分離后在記錄儀上獲得色譜圖，它具有指紋性質(zhì)。
6、高效液相色譜(HPLC)和液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用(LC/MS)：與GC法相比較，高效液相色譜法不受樣品揮發(fā)度和熱穩(wěn)定性的限制，中藥樣品中含有的大多數(shù)成分均可在高效液相色譜儀上進行分析檢測。高效液相色譜具有分離效果好、紫外檢測靈敏度高、定量精密度高、檢測器種類較多、需要時組分收集容易的優(yōu)點。新的高效通用型檢測器(如EISD)及質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展，使得HPLC的適用性與靈敏度得到顯著提高，從而使復(fù)雜樣品的分析成為可能。
7、X衍射圖譜：X衍射圖譜是研究物質(zhì)的物相和晶體結(jié)構(gòu)的主要方法。X射線分析法主要適用于礦物類藥材的分析、鑒定，也可應(yīng)用于粉末藥物的直接分析。該法具有所需樣品量少，測試后不易破壞樣品等優(yōu)點。
8、高效毛細管電泳：高效毛細管電泳技術(shù)(HPCE)是以高壓電場為驅(qū)動，毛細管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分淌度和分配行為上的差異而實現(xiàn)分離。毛細管電泳幾乎涉及了分析化學(xué)中所有的分離對象，小到無機離子，大到蛋白質(zhì)和高分子聚合物，也能夠分析不帶電荷的中性物質(zhì)。具有所需樣品量少、溶劑消耗少、抗污染能力強、可直接分析水溶液等優(yōu)點。但其重現(xiàn)性有待提高。
9、核磁共振氫譜：1981年日本學(xué)者首先提出用核磁共振氫譜對中藥材進行分類并可用來鑒別中藥材的真?zhèn)危粡募冇袡C化合物的核磁共振氫譜上可獲得結(jié)構(gòu)信息，包括各類質(zhì)子的化學(xué)位移、數(shù)量和偶合關(guān)系。核磁共振譜具有高度的重現(xiàn)性和特征性，易于解析和進一步研究，可評價藥材和中成藥質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。
10、高速逆流色譜：高速逆流色譜(HSCCC)應(yīng)用動態(tài)液-液分配原理，利用相對移動的兩種互不相溶的溶劑，在處于動態(tài)平衡的兩相中將具有不同分配比的組分分離。該法分離效能高、樣品的前處理簡單，可適用于任何極性范圍樣品的分離。
11、DNA聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)：DNA是控制生物性狀（包括形態(tài)性狀、顯微特征、化學(xué)成分）的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此不同植物、動物藥材最根本的差異表現(xiàn)在DNA序列上。DNA聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)通過對特異DNA片段的擴增，再通過電泳色譜技術(shù)達到中藥品種鑒定的目的。
12、中藥指紋圖譜技術(shù)：按測定手段可分為中藥材化學(xué)(成分)指紋圖譜和中藥材生物指紋圖譜。中藥生物指紋圖譜包括中藥材DNA指紋圖譜和研究中的中藥基因組學(xué)指紋圖譜、中藥蛋白組學(xué)指紋圖譜。中藥化學(xué)(成分)指紋圖譜系指采用光譜、色譜和其他分析方法建立的用以表征中藥化學(xué)成分特征的指紋圖譜。
現(xiàn)代分析科學(xué)和技術(shù)的迅速發(fā)展，為指紋圖譜的建立提供了大量先進的方法學(xué)，信息科學(xué)的發(fā)展及應(yīng)用，可使所獲得的指紋圖譜數(shù)據(jù)實現(xiàn)信息化。在此基礎(chǔ)上，指紋圖譜必將向高級階段發(fā)展，那就是多維多息特征譜。所謂多維，即采用多種分析儀器聯(lián)用的模式。如CE/DAD/MS/MS、LC/MS/MS等可提供大量各種信息。所謂多息，即指中藥的特征譜應(yīng)努力做到包括化學(xué)和藥效二方面信息的多維譜圖，即結(jié)合藥效研究和相關(guān)物質(zhì)成份的分離鑒定，經(jīng)效譜關(guān)系研究，獲取中藥藥效組分指紋圖譜。
由于中藥材在不同的處方中顯示不同的功效，有效部位也不是一個，一張色譜指紋圖譜很難代表中藥材的整體質(zhì)量，中藥材的“標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜”在各實驗室中量值的傳遞也會因儀器類型的不同而存在一定的問題。因此在現(xiàn)階段，從常規(guī)的中藥材檢定經(jīng)驗和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可操作性出發(fā)，首先應(yīng)建立中藥材定性鑒別色譜指紋圖譜，同時進行其中1種或數(shù)種成分的含量測定，以此對中藥材進行質(zhì)量評價或控制。中藥指紋圖譜和指標(biāo)成分定量相結(jié)合的方式，既可以完善表述中藥的整體性特征，又有別于西藥單一成分定量的質(zhì)量控制模式。
    四、中藥品質(zhì)評價的現(xiàn)狀     （一）、傳統(tǒng)上的“辨狀論質(zhì)”      具體地說，就是用眼看、手摸、鼻嗅、口嘗、感試等十分簡便的
方法，以藥材性狀鑒別中藥的真?zhèn)?、純度或粗略估計品質(zhì)的優(yōu)劣。
    （二）、有效成分或主成分的含量控制
    1、含量控制指標(biāo)
  有效成分：能代表中藥材某一功效的化學(xué)成分。
  活性成分：具有生物活性的化學(xué)成分。
  特征性成分：在一定范圍內(nèi)能夠代表該藥材的化學(xué)成分。
  指標(biāo)性成分：在一定范圍內(nèi)作為指標(biāo)對該藥材進行定性定量控制的化學(xué)成分。
同類成分的測定:揮發(fā)油、總黃酮、總皂苷、多糖、總有機酸、總生物堿等      2、主要含量測定的方法
    （1）重量法     （2）酸堿滴定法     （3）色普法:薄層色譜法、氣相色譜法、液相色譜法、毛細管電泳色譜法     （4）光譜法：可見-紫外光譜法 、原子吸收光譜法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法     （5）HPLC-MS
  （三）現(xiàn)行質(zhì)量控制新模式
   1、多指標(biāo)含量測定
在2000版《中國藥典》（一部），已采用檢測雙指標(biāo)，既測定兩種成分或測定1個單一成分和總成分以控制內(nèi)在質(zhì)量，以探索中藥有效成分與療效的量效關(guān)系。共計14種中藥材；2005版《中國藥典》（一部）共計49種中藥材測定雙（多）指標(biāo)成分；2010版藥典（一部）中藥材95種中藥材測定雙（多）指標(biāo)成。
   2、現(xiàn)行版藥典中的技術(shù)方法
  （1）一測多評技術(shù)（或稱為一標(biāo)多測）：是指用一個對照品對多個成分進行定量的測定方法。一測多評技術(shù)，被列為復(fù)雜體系量效關(guān)系評價的測定方法之一。用于那些要測多個關(guān)聯(lián)成分的質(zhì)量控制，可有效改變因需要有多種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、檢測成本大、時間長、出報告慢的狀況，可大大減少標(biāo)準(zhǔn)成本，提高檢測工作效率。
  2010版藥典（一部）中首次將一測多評技術(shù)運用的黃連(味連)的含量測定中，可控成分達到10%。
  （2）液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)
  2010版藥典（一部）首次使用了液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)用于川楝子、苦楝皮的含量控制。
采用單級四極桿質(zhì)譜檢測器，電噴霧離子化（ESI）負離子模式下選擇m/z573.2離子進行檢測，理論塔板數(shù)以川楝素峰計算應(yīng)不低于8000。川楝子按干燥品計算，含川楝素（C30H38O11）應(yīng)為0.060%~0.20%；苦楝皮按干燥品計算，含含川楝素（C30H38O11）應(yīng)為0.010%~0.20%
（3）分子生物學(xué)技術(shù)，DNA分子鑒定技術(shù)應(yīng)用于蛇類動物中藥的基源認定；
（4）薄層一生物自顯影技術(shù)用于飲片真?zhèn)舞b定和活性獲知
薄層一生物自顯影技術(shù)是將薄層色譜分離和生物活性評價相結(jié)合的方法，可用于物質(zhì)的活性篩選和中藥質(zhì)量評價。2010版藥典（一部）收載了地黃、熟地黃兩個藥材薄層一生物自顯影鑒別方法。
（5）特征、指紋圖譜技術(shù)
特征指紋圖譜是藥典在指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用上的延伸,能夠定性反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化情況和質(zhì)量的均一程度；控制產(chǎn)品批與批間的穩(wěn)定。2005版收載高效液相色譜特征圖譜1項，2010版收載高效液相色譜特征圖譜7項，指紋圖譜13項。其中成方制劑、單味制劑6項，提取物14項。在一定程度上反應(yīng)了中藥的內(nèi)在質(zhì)量，和中藥質(zhì)量的均一性。
（四）、現(xiàn)行中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特點
1、藥品安全性保障進一步加強
（1）進一步提高了對高風(fēng)險品種的標(biāo)準(zhǔn)要求，在生產(chǎn)過程中添加劑的控制
（2）對鉛、鎘、汞、砷等有害元素分別規(guī)定了限值，改變了過去僅僅籠統(tǒng)地測定重金屬總量的質(zhì)量控制方式，使之更合理。
2、藥品標(biāo)準(zhǔn)進一步提高
（1）2010版藥典一部55.4%品種標(biāo)準(zhǔn)進行了大幅度提高；規(guī)范了93.5%品種的標(biāo)準(zhǔn)；建立了62.7%新增品種的有效活性成分控制方法；100%新增品種做了專屬性鑒別;
3、注重中藥質(zhì)量控制的專屬性
（1）中藥標(biāo)準(zhǔn)不再使用顏色或沉淀的化學(xué)反應(yīng)和光譜鑒別法
刪去三白草、川烏、化橘紅、木通、車前子、白頭翁、白茅根、決明子、松木、蘆薈、沙苑子、青葉膽、苦杏仁、苦楝皮、郁李仁、金櫻子、腫節(jié)風(fēng)、草烏、枳殼、鉤藤、秦艽、珠子參、粉萆薢、黃連、常山的理化鑒別；
 刪去了川烏、制川烏、附子、草烏、制草烏的紫外光譜鑒別。
（2）大幅度增加橫切面或粉末的顯微鑒別，2005版藥典收載顯微鑒別620項，2010版藥典新增顯微鑒別633項
（3）大量使用專屬性強的TLC鑒別技術(shù)，2005版藥典收載薄層鑒別項目1587項，2010版藥典新增薄層鑒別項目2494項。
    五、中藥質(zhì)量控制中存在的問題
1、中藥材外來雜質(zhì)多、加之內(nèi)源性毒性成分的存在，中藥的安全性評價尚需進一步表達；
2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與療效的相關(guān)性不清楚，中藥有效成分的標(biāo)示有待深入研究；中藥質(zhì)量控制的有效性尚待進一步揭示。 
3、品種多、影響因素復(fù)雜，如何實現(xiàn)中藥質(zhì)控的穩(wěn)定性與可重復(fù)性是一個亟待解決的問題
  六、中藥質(zhì)量評價主要對策
1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的再提高與標(biāo)準(zhǔn)化。
尤其是中藥注射劑、組分中藥等。建立專屬、靈敏、可控、能夠標(biāo)示中藥質(zhì)量的指標(biāo)和方法，加強相關(guān)組分的控制、處方中的成分、有關(guān)物質(zhì)的檢查等。
2、實現(xiàn)中成藥生產(chǎn)工藝過程質(zhì)量控制。
重點進行適合中藥特點，能夠說明藥品質(zhì)量的質(zhì)量控制體系研究，建立中成藥質(zhì)量過程控制方法，實現(xiàn)中藥質(zhì)量問題的可溯源性。以標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。
3、適合中藥特點的質(zhì)量檢測技術(shù)
建立近紅外、拉曼光譜標(biāo)準(zhǔn)定性、定量模型數(shù)據(jù)庫以及簡易、快速的HPLC現(xiàn)場檢測方法庫。建立中成藥中非法添加具有壯陽、減肥、降糖、降壓、安神、鎮(zhèn)痛等藥理作用的化學(xué)藥品的快速篩查方法和IL-MS庫。
4、開展中藥安全性評價
（1）有毒中藥的安全性評價及其臨床合理應(yīng)用；
（2）中藥注射劑安全性評價及合理使用；
（3）中西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性評價及保障。

（河南中醫(yī)學(xué)院  陳隨清）