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課程38

藥物制劑新技術(shù)--緩釋、控釋制劑
第一節(jié)  概    述
一、緩釋、控釋制劑的概念
緩釋制劑（sustained-release preparations）系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。
控釋制劑（controlled -release preparations）系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。
遲釋制劑（delayed-release preparations）系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括避免藥物在胃內(nèi)滅活或?qū)ξ复碳さ哪c溶制劑，延遲到腸內(nèi)釋放或在結(jié)腸定位釋放的結(jié)腸定位制劑和在某種條件下突然釋放的脈沖制劑等。
廣義地講，控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑。為了方便起見，本章將緩釋與控釋制劑一起討論。
二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)
緩釋、控釋制劑近年來有很大的發(fā)展，主要是由于其具有以下特點(diǎn)：
1．減少服藥次數(shù)  對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物可大大提高病人服藥的順應(yīng)性，使用方便。特別適用于需要長期服藥的慢性疾病患者，如心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等；
2．血藥濃度平穩(wěn)，減少“峰谷”現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用，提高療效；
3．藥物治療作用持久，用藥總劑量減少。
緩釋、控釋制劑也有不利的一面：
1．價格昂貴；
2．在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低；
3．易產(chǎn)生體內(nèi)藥物的蓄積，對于首過效應(yīng)大的藥物如普萘洛爾等制成緩控釋制劑時生物利用度可能比普通制劑低。
三、緩釋、控釋制劑的適用范圍
雖然緩釋、控釋制劑有其優(yōu)越性，但并非所有藥物都適合制成緩釋、控釋制劑，其立題應(yīng)依據(jù)臨床需要、藥物的理化性質(zhì)、胃腸道生理狀態(tài)對藥物吸收影響、藥物藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特征等進(jìn)行系統(tǒng)考慮。通常劑量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小時）、半衰期很長（＞24小時）、藥效很劇烈以及溶解度極差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，不能在小腸下端有效吸收的藥物，一般情況下不適于制成口服緩釋制劑。對于口服緩釋制劑，一般要求在整個消化道都有藥物的吸收，因此具有特定吸收部位的藥物，如維生素B2，制成口服緩釋制劑的效果不佳?？股仡愃幬铮捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。
四、緩釋、控釋制劑類型
1．根據(jù)藥物在其中的存在狀態(tài)　緩釋、控釋制劑可分為骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩釋、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型（或稱膜控型）緩釋、控釋制劑。
骨架型緩釋、控釋制劑主要有①骨架片；②緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片；③胃內(nèi)滯留片；④生物粘附片；⑤骨架型小丸。其中骨架片有①親水性凝膠骨架片；②蠟質(zhì)類骨架片；③不溶性骨架片。
膜控型緩控釋制劑主要有①微孔膜包衣片；②膜控釋小片；③腸溶膜控釋片；④膜控釋小丸。
２．根據(jù)釋藥原理　緩釋、控釋制劑可分為溶出型、擴(kuò)散型、溶蝕型、滲透泵型或離子交換型。
３．根據(jù)給藥途徑與給藥方式不同　緩釋、控釋制劑可分為口服、透皮、植入、注射緩釋、控釋制劑等。
４．根據(jù)釋藥類型  緩釋、控釋制劑可分為定速、定位、定時釋藥。
　?。?）定速釋放  是指制劑以恒速或接近恒速在體內(nèi)釋放藥物，基本符合零級釋放動力學(xué)規(guī)律，口服后在一定時間內(nèi)能使藥物釋放，定速釋放可減少血藥濃度波動情況，增加病人服藥的順應(yīng)性。控釋制劑屬于定速釋放型。
　?。?）定位釋放  可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。在口腔或胃腸道適當(dāng)部位長時間停留，并釋放一定量藥物，以達(dá)到增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料，也可以使制劑在胃內(nèi)滯留較長時間并定速釋藥。胃內(nèi)滯留系統(tǒng)有：胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物粘附系統(tǒng)。小腸定位給藥系統(tǒng)（腸溶制劑）可避免藥物在胃內(nèi)降解或?qū)ξ傅拇碳ぃ岣咭恍┧幬锏寞熜?。常用的技術(shù)有：利用結(jié)腸高pH生理環(huán)境溶解適宜聚合物包衣材料，或利用結(jié)腸特殊酶或正常菌落分解特異性聚合物如α-淀粉、果膠鈣等。
　?。?）定時釋放  又稱為脈沖釋放，即根據(jù)生物時間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量的藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。針對某些疾病容易在特定時間發(fā)作的特點(diǎn)，研究在服藥后可在特定時間釋藥的制劑，如通過調(diào)節(jié)聚合物材料的溶蝕速度可在預(yù)定時間釋藥，釋藥的時間根據(jù)藥物時辰動力學(xué)研究結(jié)果確定。此外，有人研究了電控制PDDS、超聲波控制PDDS和微波輻射PDDS等。
第二節(jié)  緩控釋制劑的設(shè)計(jì)
一、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)原則
１．生物利用度　緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80％～120％的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計(jì)每12小時服一次，若藥物在結(jié)腸也有一定的吸收，則可考慮每24小時服一次。為了保證緩釋、控釋制劑的生物利用度，除了根據(jù)藥物在胃腸道中的吸收速度、控制適宜的制劑釋放速度外，主要在處方設(shè)計(jì)時選用合適的材料以達(dá)到較好的生物利用度。
２．峰濃度與谷濃度之比  緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12小時服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24小時服一次。若設(shè)計(jì)零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。


只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。
胃腸液中的離子不會滲透進(jìn)入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與在腸中的釋藥速率相等。
此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點(diǎn)是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。
5．離子交換作用  由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。
 樹脂+一藥物一 + X－ →樹脂+—X— + 藥物—                        
 樹脂—一藥物+ + Y+  →樹脂——Y+ + 藥物+                  
X一和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。藥物從樹脂中的擴(kuò)散速度受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長度和樹脂的剛性（為樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù)）的控制。通過離子交換作用釋放藥物也可以不采用離子交換樹脂，如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，以RCOO－NH3+R′表示，在水中不釋放，置于NaCL溶液中，則釋放出阿霉素陽離子R′NH3+，并逐步達(dá)到平衡。
 RCOO－NH3+R′+ Na+Cl—→R′NH3+ Cl—+ RCOO－Na+                ⑽
（二）延緩釋藥的方法
1．延緩藥物溶出的方法
（1）制成溶解度小的鹽或酯  例如青霉素普魯卡因鹽的藥效比青霉素鉀（鈉）鹽顯著延長。醇類藥物經(jīng)酯化后水溶性減小，藥效延長，如睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯等，一般以油注射液供肌內(nèi)注射，藥物由油相擴(kuò)散至水相（液體），然后水解為母體藥物而產(chǎn)生治療作用，藥效約延長2～3倍。
（2）與高分子化合物生成難溶性鹽  鞣酸與生物堿類藥物可形成難溶性鹽，例如N-甲基阿托品鞣酸鹽、丙咪嗪鞣酸鹽，其藥效比母體藥顯著延長，鞣酸與增壓素形成復(fù)合物的油注射液（混懸液），治療尿崩癥的藥效長達(dá)36～48小時。海藻酸與毛果蕓香堿結(jié)合成的鹽在眼用膜劑中的藥效比毛果蕓香堿鹽酸鹽顯著延長。胰島素注射液每日需注射四次，與魚精蛋白結(jié)合成溶解度小的魚精蛋白胰島素，加入鋅鹽成為魚精蛋白鋅胰島素，藥效可維持18～24小時或更長。
（3）控制粒子大小  藥物的表面積減小，溶出速度減慢，故難溶性藥物的顆粒直徑增加可使其溶出減慢。例如超慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒大部分超過10μm ，故其作用可長達(dá)30余小時；含晶粒較?。ú怀^2 μm）的半慢性胰島素鋅，作用時間則為12～14小時。
（4）將藥物包藏于溶蝕性骨架中  以脂肪、蠟類等疏水性阻滯劑材料為主要基質(zhì)制成的緩釋片，稱為溶蝕性骨架片。藥物一般溶于或混懸于骨架材料中其釋放速度受基質(zhì)溶蝕速度控制，與脂肪酸酯被水解的難易程度有關(guān)。例如三棕櫚酸甘油酯最不易水解，因此棕櫚酸甘油酯對磺胺釋放速度的影響，依單、雙、三酯的順序而遞降。
（5）將藥物包藏于親水性高分子材料中  以親水性高分子材料為骨架制成的片劑，在體液中逐漸吸水膨脹，形成高黏度的凝膠屏障層，藥物必須首先通過該屏障層，才能進(jìn)一步逐漸擴(kuò)散到表面而溶于體液中，由于高黏度凝膠的存在，藥物釋放速度降低。常用的親水性高分子材料有甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波普、海藻酸鈉等。
2．延緩藥物擴(kuò)散的方法
（1）包衣  將藥物小丸或片劑用阻滯材料包衣。可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分別包厚度不等的衣層，包衣小丸的衣層崩解或溶解后，其釋藥特性與不包衣小丸相同。阻滯材料有腸溶材料和水不溶性高分子材料。
（2）制成微囊  使用微囊技術(shù)制備控釋或緩釋制劑是較新的方法。微囊膜為半透膜，在胃腸道中，水分可滲透進(jìn)入囊內(nèi)，溶解藥物，形成飽和溶液，然后擴(kuò)散于囊外的消化液中而被機(jī)體吸收。囊膜的厚度、微孔的孔徑、微孔的彎曲度等決定藥物的釋放速度。
（3）制成不溶性骨架片劑  以水不溶性材料，如無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡膠等為骨架（連續(xù)相）制備的片劑。影響其釋藥速度的主要因素為：藥物的溶解度、骨架的孔率、孔徑和孔的彎曲程度。水溶性藥物較適于制備這類片劑，難溶性藥物釋放太慢。藥物釋放完后，骨架隨糞便排出體外。
（4）增加粘度以減少擴(kuò)散速度  增加溶液粘度以延長藥物作用的方法主要用于注射液或其他液體制劑。如明膠用于肝素、維生素B12、ACTH，PVP用于胰島素、腎上腺素、皮質(zhì)激素等。CMC（1％）用于鹽酸普魯卡因注射液（3％）可使作用延長至約24小時。
（5）制成植入劑  植入劑為固體滅菌制劑。系將水不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，一般不加賦形劑，用外科手術(shù)埋藏于皮下，藥效可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。例如孕激素的植入劑。
（6）制成乳劑  對于水溶性的藥物，以精制羊毛醇和植物油為油相，臨用時加入注射液，猛力振搖，即成W/O乳劑型注射劑。在體內(nèi)（肌內(nèi)），水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相分配到體液，因此有長效作用。
四、影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 
口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)與藥物的理化因素和生物因素有密切的聯(lián)系。
（一）藥物的理化因素
1．劑量大小  一般認(rèn)為0.5～1.0g的單劑量是常規(guī)口服制劑的最大劑量，此對口服緩釋制劑同樣適用。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展和異型片的出現(xiàn)，目前上市的口服片劑中已有很多超過此限，有時對于大劑量藥物可采用一次服用多片的方法降低每片含藥量。
2．pKa、解離度和水溶性  由于大多數(shù)藥物是弱酸或弱堿，而非解離型的藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，因此了解藥物的pKa和吸收環(huán)境之間的關(guān)系很重要?？诜苿┦窃谙纏H改變的環(huán)境中釋放藥物，胃中呈酸性，小腸則趨向于中性，結(jié)腸呈微堿性，所以，必須了解pH對釋放過程的影響。對溶出型或擴(kuò)散型緩、控釋制劑，大部分藥物以固體形式到達(dá)小腸。吸收最多的部位可能是溶解度小的小腸區(qū)域。
由于藥物制劑在胃腸道的釋藥受其溶出的限制，所以溶解度很小的藥物（＜0.01mg•ml-1）本身具有內(nèi)在的緩釋作用。設(shè)計(jì)緩釋制劑時，對藥物溶解度要求的下限已有文獻(xiàn)報道為0.1 mg•ml-1。
3．分配系數(shù)  當(dāng)藥物口服進(jìn)入胃腸道后，必須穿過各種生物膜才有可能在機(jī)體的其他部位產(chǎn)生治療作用。由于這些膜為脂質(zhì)膜，藥物的分配系數(shù)對其能否有效地透過起決定性的作用。分配系數(shù)過高的藥物，其脂溶性太大，藥物能與脂質(zhì)膜產(chǎn)生強(qiáng)結(jié)合力而不能進(jìn)入血液循環(huán)中；分配系數(shù)過小的藥物，透過膜較困難，從而造成其生物利用度較差。因此具有適宜分配系數(shù)的藥物可以得到理想的生物膜透過量。
4．穩(wěn)定性  口服給藥的藥物要同時經(jīng)受酸、堿的水解和酶降解作用。對固體狀態(tài)藥物，其降解速度較慢，因此，對于存在這一類穩(wěn)定性問題的藥物最好選用固體制劑或選擇其他給藥途徑。
（二）藥物的生物因素
1．生物半衰期  緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2～8小時）  一般半衰期小于1小時或大于24小時的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。半衰期短的藥物制成緩釋制劑后可以減少用藥頻率，但對半衰期很短的藥物，要維持緩釋作用，單位藥量必須很大，必然使劑型本身增大。半衰期長的藥物（t1/2＞24小時），如華法林，不采用緩釋制劑，因?yàn)槠浔旧硪延兴幮л^持久的作用。
2．吸收  藥物的吸收特性對緩釋制劑設(shè)計(jì)影響很大。制備緩釋制劑的目的是對制劑的釋藥進(jìn)行控制，以控制藥物的吸收。因此，釋藥速度必須比吸收速度慢。此外，大多數(shù)藥物在胃腸道的運(yùn)行時間是8～12小時，因此藥物吸收時間很難超過8～12小時，則吸收的最大半衰期應(yīng)近似于3～4小時；否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收速度常數(shù)低的藥物，不太適宜制成口服緩釋制劑。如果在結(jié)腸有吸收，則可能使藥物釋放時間增至24小時。
如藥物是通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，或者吸收局限于小腸的某一特定部位，制成口服緩釋制劑則不利于藥物的吸收。例如硫酸亞鐵的吸收在十二脂腸和空腸上端進(jìn)行，因此藥物應(yīng)在通過這一區(qū)域前釋放，否則不利于吸收。
3．代謝  在吸收前有代謝作用的藥物制成口服緩釋制劑，生物利用度都會降低。大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝作用具有飽和性，當(dāng)藥物緩慢地釋放到這些部位，由于酶代謝過程沒有達(dá)到飽和，使較多量的藥物轉(zhuǎn)換成代謝物。例如，阿普洛爾采用緩釋制劑服用時，藥物在腸壁代謝的程度增加；多巴-脫羧酶在腸壁濃度高，可對左旋多巴產(chǎn)生類似的結(jié)果。如果左旋多巴與能夠抑制多巴脫羧酶的化合物一起制成緩釋制劑，既能使吸收增加，又能延長其治療作用。
第三節(jié)  緩釋、控釋制劑的制備
一、緩釋、控釋制劑的常用輔料
輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。制備緩釋、控釋制劑，需要使用適當(dāng)輔料，使制劑中藥物的釋放速度和釋放量達(dá)到設(shè)計(jì)要求，確保藥物以一定速度輸送到病患部位并在組織中或體液中維持一定濃度，獲得預(yù)期療效，減小藥物的毒副作用。輔料和劑型的發(fā)展有密切的聯(lián)系。相對于常規(guī)劑型，緩釋、控釋制劑，透皮吸收制劑及靶向給藥系統(tǒng)的輔料越來越顯示出其重要性。
緩釋、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑（retardants）控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。
（一）骨架型阻滯材料
1．溶蝕性骨架材料  常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程；
2．親水性凝膠骨架材料  有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖（殼聚糖）等；
3．不溶性骨架材料  有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（Eu RS，Eu RL）、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。
（二）包衣膜阻滯材料
1．不溶性高分子材料  如用做不溶性骨架材料的EC等；
2．腸溶性高分子  如：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、丙烯酸樹脂L和S型、羥丙甲纖維素酞酸酯　（HPMCP）和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等。主要利用其腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。
（三）增稠劑
增稠劑是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度隨濃度而增大，可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體制劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。
控釋或緩釋，就材料而言，有許多相同之處，但它們與藥物的結(jié)合或混合的方式或制備工藝不同，可表現(xiàn)出不同的釋藥特性。應(yīng)根據(jù)不同給藥途徑，不同釋藥要求，選擇適宜的阻滯材料及適宜的處方與工藝。
二、親水凝膠骨架片
這類骨架片主要骨架材料為羥丙甲纖維素（HPMC），其規(guī)格應(yīng)在4000cPa•s以上，常用的HPMC為K4M（4000cPa•s）和K15M（15000cPa•s）。HPMC遇水后形成凝膠，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定，不管哪種釋放機(jī)制，凝膠骨架最后完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高。在處方中藥物含量低時，可以通過調(diào)節(jié)HPMC在處方中的比例及HPMC的規(guī)格來調(diào)節(jié)釋放速度，處方中藥物含量高時，藥物釋放速度主要由凝膠層溶蝕所決定。直接壓片或濕法制粒壓片都可以。除HPMC外，還有甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等。低分子量的甲基纖維素使藥物釋放加快，因其不能形成穩(wěn)定的凝膠層。陰離子型的羧甲基纖維素能夠與陽離子型藥物相互作用而影響藥物的釋放。
（一）工藝流程圖
親水凝膠骨架片的制備工藝流程類似普通片劑的制備，可以采用濕法制粒壓片法和粉末直接壓片法。相對而言，粉末直接壓片法對物料流動性要求較高，現(xiàn)在大多采用濕法制粒壓片法制備親水凝膠骨架片。其工藝流程圖如下：


（二）制備的要點(diǎn)
1．處方組成   親水凝膠骨架片的釋藥速率主要是受骨架材料形成的凝膠層所控制的，因此，處方組成是影響釋藥速率的主要因素之一?？梢酝ㄟ^改變骨架材料如HPMC的型號和處方中用量以及填充劑種類來調(diào)節(jié)釋藥速率。
采用濕法制粒時加入的粘合劑不同也會對釋藥速率產(chǎn)生很大的影響，一般不用純水作潤濕劑，因?yàn)楣羌懿牧嫌鏊畷纬赡z，導(dǎo)致物料難以混合均勻。
2．工藝參數(shù)  壓片時的壓力對釋藥速率也會產(chǎn)生影響。一般壓力增大，物料被壓的很致密，物料內(nèi)部孔徑減少，水分難以滲入片劑內(nèi)部，會影響凝膠的形成，因此影響釋藥速率。
三、膜控型緩釋片的制備
膜控型緩、控釋制劑主要適用于水溶性藥物，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩釋、控釋目的。主要包括①微孔膜包衣片  微孔膜控釋劑型通常是用胃腸道中不溶解的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，包衣液中加入少量致孔劑，如PEG類、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等水溶性的物質(zhì)，亦有將藥物加在包衣膜內(nèi)既作致孔劑又是速釋部分，用這樣的包衣液包在普通片劑上即成微孔膜包衣片。②膜控釋小片  將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片（minitablet），其直徑約為2～3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。每粒膠囊可裝入幾片至20片不等，同一膠囊內(nèi)的小片可包上不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣。③腸溶膜控釋片  是藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得。含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯中的藥物釋出，因而延長了釋藥時間。
包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)）組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等。
由于有機(jī)溶劑不安全，有毒，易產(chǎn)生污染，目前大多將水不溶性的包衣材料用水制成混懸液、乳狀液或膠液，統(tǒng)稱為水分散體，進(jìn)行包衣。水分散體具有固體含量高、粘度低、成膜快、包衣時間短、易操作等特點(diǎn)。目前市場上有兩種類型緩釋包衣水分散體，一類是乙基纖維素水分散體，商品名為Aquacoat 和Surelease，另一類是聚丙烯酸樹脂水分散體，商品名為Eudragit L 30D-55與Eudragit RL 30D。
（一）工藝流程圖
膜控型緩釋片的工藝分兩步：第一步是片芯的生產(chǎn)。這一步與普通片劑的生產(chǎn)工藝相同。第二步是包衣。該類型緩釋片藥物釋藥速率主要是由包衣層的厚度以及包衣物料組成來控制的。因此，第二步是生產(chǎn)膜控型緩釋片的關(guān)鍵。工藝流程圖如下：

具體操作過程如下：
１．在包衣鍋內(nèi)裝入適當(dāng)形狀的擋板，以利于片芯的轉(zhuǎn)動與翻動。
２．調(diào)節(jié)包衣鍋，使成一定傾斜度和適當(dāng)轉(zhuǎn)速。
３．將片芯放入鍋內(nèi)，噴入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均勻濕潤。
４．吹入緩和的熱風(fēng)使溶劑蒸發(fā)（溫度最好不超過40℃，以免干燥過快，出現(xiàn)“皺皮”或“起泡”現(xiàn)象；也不能干燥過慢，否則會出現(xiàn)“粘連”或“剝落”現(xiàn)象）。如此重復(fù)上述操作若干次，直至達(dá)到需要的厚度為止。
５．在室溫或略高于室溫下自然放置6～8小時使之固化完全。
６．為使殘余的有機(jī)溶劑完全除盡，一般還要在50℃下干燥12～24小時。
（二）制備的要點(diǎn)
1．包衣液處方組成、包衣層厚度
膜控型緩釋片的藥物釋放速率主要是通過片劑外面的衣膜來控制的，因此，包衣液的處方組成和包衣層的厚度是制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵。增加包衣液處方中致孔劑的用量和減小包衣層的厚度都會使釋藥速率增大。
2．片芯處方組成
膜控型緩釋片雖然不是通過片芯組成來控制藥物釋放的速率，但是如果片芯中加入了可以延緩藥物釋放的成分依然會使膜控型緩釋片的釋藥速率降低。
四、滲透泵型控釋片的制備
滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。常用的半透膜材料有纖維素類、聚乙烯醇類、聚丙烯酸樹脂類等。滲透壓活性物質(zhì)（即滲透壓促進(jìn)劑）起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其用量多少關(guān)系到零級釋藥時間的長短，主要有無機(jī)酸鹽類、有機(jī)酸鹽類、碳水化合物類、水溶性氨基酸類，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推動劑亦稱為促滲透聚合物或助滲劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔，常用者有分子量為3萬到500萬的聚羥甲基丙烯酸烷基酯，分子量為1萬～36萬的PVP等。除上述組成外，滲透泵片中還可加入助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等。
滲透泵片有單室和雙室滲透泵片，雙室滲透泵片適于制備水溶性過大或難溶于水的藥物的滲透泵片。分別如圖⑶，圖⑷。

第四節(jié)  口服定時和定位釋藥系統(tǒng)
一、口服定時釋藥系統(tǒng)
人體的許多生理功能和生理、生化指標(biāo)如體溫、心率、血壓、胃酸分泌、某些激素的分泌等呈現(xiàn)生物或晝夜節(jié)律的變化。時辰病理學(xué)（Chronopathology）、時辰藥理學(xué)（Chronopharmacology）的研究表明許多疾病的發(fā)作也存在著明顯的周期性節(jié)律變化，如哮喘病人的呼吸困難、最大氣流量的降低在深夜最嚴(yán)重，潰瘍病人胃酸分泌在夜間增多，牙痛等疼痛在夜間到凌晨時更為明顯，凌晨睡醒時血壓和心率急劇升高，最易出現(xiàn)心臟病發(fā)作和局部缺血現(xiàn)象，恒速釋藥的控釋制劑已不能達(dá)到對這些節(jié)律性變化疾病的臨床治療要求。定時治療（擇時治療）是根據(jù)疾病發(fā)作的時間規(guī)律及藥物的特性來設(shè)計(jì)不同的給藥時間和劑量方案，選用合適的劑型，從而降低藥物的毒副作用，達(dá)到最佳療效。
口服定時釋藥系統(tǒng)或稱擇時釋藥系統(tǒng)（oral chronopharmacologic drug delivery system）是根據(jù)人體生物節(jié)律變化，按照生理和治療的需要而定時、定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。按照制備技術(shù)的不同，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時釋藥膠囊等。文獻(xiàn)報道該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥（pulsed/pulsatile release）和時控-突釋系統(tǒng)（time controlled explosive system）等。
二、口服定位釋藥系統(tǒng)
口服定位釋藥系統(tǒng)（oral site-specific drug delivery system）是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。其目的是：①改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)； ②治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，降低全身性副作用；③改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。
（一）胃定位釋藥系統(tǒng)
胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)（oral stomach-retained drug delivery system，OSDDS），對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。具體有胃內(nèi)滯留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。
（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)
為了防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば?，可制成口服小腸釋藥系統(tǒng)。此類釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的，主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，有關(guān)腸溶衣材料見片劑一章?？筛鶕?jù)要求，選用適宜pH范圍溶解的聚合物。也可以采用定時釋藥系統(tǒng)，通過改變釋藥系統(tǒng)的時滯的長短控制藥物釋放的時間和位置。由于胃排空時間的影響，僅應(yīng)用控制釋藥系統(tǒng)的時滯不一定完全達(dá)到小腸定位釋藥的目的，可將控制釋藥時間的技術(shù)和采用腸包衣技術(shù)結(jié)合，以保證藥物只在小腸釋放。
（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)
口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（簡稱OCDDS）是指用適當(dāng)方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。近年來這種給藥系統(tǒng)普遍受到關(guān)注，人們逐漸認(rèn)識到結(jié)腸在藥物吸收及局部治療方面所體現(xiàn)的優(yōu)勢。與胃和小腸的生理環(huán)境比較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時間較長，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加，這種生理環(huán)境對結(jié)腸定位釋藥很有利，而且結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸收時間，對于受時間節(jié)律影響的疾病，如哮喘、高血壓等有一定意義。
結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為①提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸局部病變，如Crohn′s病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；②結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；③有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；④固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時間很長，可達(dá)20～30小時，因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。
根據(jù)釋藥原理可將OCDDS分為以下幾種類型：
1．時控型OCDDS  根據(jù)制劑口服后到達(dá)結(jié)腸所需時間，用適當(dāng)方法制備具有一定時滯的時間控制型制劑，即口服后5～12小時開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。大多數(shù)此類OCDDS有藥物貯庫和外面包衣層或控制塞組成，此包衣或控制塞可在一定時間后溶解，溶蝕或破裂，使藥物從貯庫內(nèi)芯中迅速釋放發(fā)揮療效。
2．pH敏感型OCDDS  是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結(jié)腸部位釋放發(fā)揮療效。有時可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此，此類系統(tǒng)可和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。
3．生物降解型OCDDS  結(jié)腸中細(xì)菌的含量要比胃和小腸中多得多，生物降解型系統(tǒng)是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。降解材料目前研究較多的是合成的偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和α-淀粉等。前體藥物研究最多且已有應(yīng)用于臨床的主要是偶氮降解型的5-氨基水楊酸前體藥物，如奧沙拉嗪（Olsalazine），巴柳氮（Balsalazide）等，在結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌所產(chǎn)生的偶氮還原酶的作用下，偶氮鍵斷開，釋放5-氨基水楊酸發(fā)揮治療作用。另外，還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。
第五節(jié)  緩釋、控釋制劑的評價
一、體外藥物釋放度試驗(yàn)
本試驗(yàn)是在模擬體內(nèi)消化道條件下對制劑進(jìn)行藥物釋放速率試驗(yàn)，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)可采用溶出度測定儀進(jìn)行。緩釋、控釋、遲釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在37±0.5℃。釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件，一般要求不少于形成藥物飽和溶液量的3倍，并脫氣。以去除空氣的新鮮水為最佳的釋放溶劑，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸或磷酸鹽緩沖液，對難溶性藥物不宜采用有機(jī)溶劑，可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。
除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90％以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥速率曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。
控釋制劑除以上3點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個取樣時間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征控釋制劑藥物體外釋放度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。如果需要，可以再增加取樣時間點(diǎn)。遲釋制劑根據(jù)臨床要求，設(shè)計(jì)釋放度取樣時間點(diǎn)。多個活性成分的產(chǎn)品，要求對每一個活性成分均按以上要求進(jìn)行釋放度測定。
緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即。
     ln（1－Mt/M∞） =-kt（一級方程）                         ⑾
       Mt/M∞=kt1/2（Higuchi 方程）                            ⑿
控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即
          Mt/M∞=kt （零級方程）                              ⒀
以上式中Mt為t時間累計(jì)釋放量；M∞為¥時間累計(jì)釋放量；Mt/M∞為t時累計(jì)釋放百分率。擬合時以相關(guān)系數(shù)（r）最大而均方誤差（MSE）最小的擬合結(jié)果最好。
二、緩釋、控釋、遲釋制劑體內(nèi)試驗(yàn)
對緩釋、控釋、遲釋制劑的安全性和有效性進(jìn)行評價，應(yīng)通過體內(nèi)的藥效學(xué)與藥動學(xué)試驗(yàn)。
１．藥物的物理化學(xué)性質(zhì)　首先要充分了解緩釋、控釋、遲釋制劑中的藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，如同質(zhì)多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶出速率、穩(wěn)定性等，以及制劑可能遇到的生理環(huán)境極端條件下控制藥物釋放的變量，制劑中藥物因受制劑處方等的影響，溶解度等物理化學(xué)特性會發(fā)生變化，應(yīng)測定相關(guān)條件下的溶解特性，如難溶性藥物在處方中含有表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）時，需要了解其溶解特性。
２．藥動學(xué)性質(zhì)　要有普通制劑的數(shù)據(jù)作參考。推薦采用該藥物的普通制劑（靜脈用或口服溶液，或經(jīng)批準(zhǔn)的其它普通制劑）進(jìn)行藥動學(xué)對比試驗(yàn)，用來評價緩釋、控釋、遲釋制劑的體內(nèi)釋放、吸收情況。當(dāng)設(shè)計(jì)口服緩釋、控釋、遲釋制劑時，測定藥物在胃腸道各段（尤其是當(dāng)在結(jié)腸定位釋藥時的結(jié)腸段）的吸收，是很有用的。食物的影響也應(yīng)進(jìn)行研究。
３．藥效學(xué)性質(zhì)　應(yīng)反映出足夠廣泛的劑量范圍內(nèi)藥物濃度與臨床響應(yīng)值（治療效果或副作用）之間的關(guān)系，還應(yīng)對血藥濃度與臨床響應(yīng)值之間的平衡時間特性進(jìn)行研究。如果在藥物或藥物的代謝物與臨床響應(yīng)值之間已經(jīng)有很確定的關(guān)系，緩釋、控釋、遲釋制劑的臨床表現(xiàn)可以由血藥濃度–時間關(guān)系的數(shù)據(jù)表示，如果無法得到這些數(shù)據(jù)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)、藥動學(xué)和藥效學(xué)試驗(yàn)。
４．生物利用度與生物等效性試驗(yàn)　生物利用度（bioavailability）是指劑型中的藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速度和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異?！吨袊幍洹芬?guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行單次給藥雙周期交叉試驗(yàn)與多次給藥雙周期交叉試驗(yàn)?！?BR>單次給藥雙周期交叉試驗(yàn)：目的是比較受試制劑與參比制劑的吸收速率與程度，確認(rèn)兩者的生物等效性，并具有緩釋、控釋特征。
    多次給藥雙周期交叉試驗(yàn)：目的是研究受試緩釋、控釋制劑與參比制劑多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速率與程度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況。

(河南中醫(yī)學(xué)院   賈永艷)