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課程36

關(guān)于抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥的幾點(diǎn)思考

藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)生開(kāi)具處方和藥師審核處方的重要依據(jù)，也是具有法律效力的重要文件，但臨床治療中常常出現(xiàn)超出說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證、用法用量、甚至禁忌證等規(guī)定使用現(xiàn)象，在抗腫瘤藥物使用中尤為常見(jiàn)。隨著人們法律意識(shí)的提高，醫(yī)患糾紛的升級(jí)，超說(shuō)明書(shū)用藥(off-Iabel use)越來(lái)越受到重視。本文對(duì)于抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀及成因進(jìn)行了分析，也對(duì)于如何減少不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥的問(wèn)題進(jìn)行了探討。
1.超說(shuō)明書(shū)用藥定義和相關(guān)法規(guī)
1.1藥品說(shuō)明書(shū)
藥品說(shuō)明書(shū)(label)是藥品批準(zhǔn)上市時(shí)伴隨的最重要法律文件之一，它包含了支持藥品上市的重要安全性、有效性的數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)臨床合理使用藥品，是醫(yī)生開(kāi)具處方和藥師審核處方的重要依據(jù)。
《中華人民共和國(guó)藥品管理法》(2001年12月1日實(shí)施，主席令第45號(hào))第五十四條規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說(shuō)明書(shū)。標(biāo)簽或者說(shuō)明書(shū)上必須注明藥品的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。
為規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的管理，國(guó)家食品藥品監(jiān)管管理局(SFDA)根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條  例》進(jìn)一步制定了《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》(2006年6月1日實(shí)施，局令第24號(hào))［2］，其中明確指出：藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準(zhǔn)；藥品說(shuō)明書(shū)的具體格式、內(nèi)容和書(shū)寫要求由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定并發(fā)布。
隨后，SFDA在2006年5月10日發(fā)布了《化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》、《預(yù)防用生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》［3］，對(duì)于藥品說(shuō)明書(shū)的制定給出了詳細(xì)的指導(dǎo)性意見(jiàn)，包括具體的書(shū)寫格式、應(yīng)當(dāng)包含的項(xiàng)目及其項(xiàng)下的內(nèi)容等。例如，【適應(yīng)證】應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品的用途，采用準(zhǔn)確的表述方式，明確用于預(yù)防、治療、診斷、緩解或者輔助治療某種疾病(狀態(tài))或者癥狀；【用法用量】應(yīng)當(dāng)詳細(xì)列出該藥品的用藥方法，準(zhǔn)確列出用藥的劑量、計(jì)量方法、用藥次數(shù)以及療程期限，并應(yīng)當(dāng)特別注意與規(guī)格的關(guān)系。用法上有特殊要求的，應(yīng)當(dāng)按實(shí)際情況詳細(xì)說(shuō)明。
以上法律法規(guī)文件賦予了藥品說(shuō)明書(shū)的法律效力，也對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的責(zé)任人進(jìn)行了界定。
1.2超說(shuō)明書(shū)用藥
對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥(off-lable use)，我國(guó)目前尚無(wú)官方的統(tǒng)一定義。在多數(shù)文獻(xiàn)中引用的是美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)的定義［4］：the practice of prescribing pharmaceuticals foran unapprIoved indication or in an unapproved age group，unapproved dose or unapproved form ofadministration，即指藥品使用的適應(yīng)證、年齡群、劑量、給藥方法不在批準(zhǔn)范圍內(nèi)的情況。
另外，在各省市、醫(yī)療機(jī)構(gòu)出臺(tái)的相關(guān)規(guī)定中也有各自的解釋。例如，廣東省藥學(xué)會(huì)在2010年3月出臺(tái)的我國(guó)首個(gè)《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》中［5］，將其定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用藥行為。這和前述美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)定義大體是一致的。
對(duì)于醫(yī)生超說(shuō)明書(shū)用藥行為界定的法律法規(guī)依據(jù)，主要來(lái)自以下兩個(gè)方面：①1995年5月1日頒布的《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》(主席令第5號(hào))第二十一條：醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動(dòng)中享有以下權(quán)利：在注冊(cè)的執(zhí)業(yè)范圍內(nèi)，進(jìn)行醫(yī)學(xué)診查、疾病調(diào)查、醫(yī)學(xué)初治、出具相應(yīng)的醫(yī)學(xué)證明文件，選擇合理的醫(yī)療、預(yù)防、保健方案。②《處方管理辦法》第十四條：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要、按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法用量、禁忌證、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)開(kāi)具處方。
從以上法律法規(guī)看，并未規(guī)定醫(yī)生必須按照藥品說(shuō)明書(shū)用藥，將其定義為違法行為是不妥當(dāng)?shù)?。美?guó)食品藥品管理(FDA)也曾對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)表聲明：“《食品、藥品和化妝品法》沒(méi)有限制醫(yī)生如何使用藥物，對(duì)于上市后藥品，醫(yī)生的治療方案、適應(yīng)人群可以不在藥品說(shuō)明書(shū)之內(nèi)，在某些情況下，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的‘超說(shuō)明書(shū)用藥’是合理的”［6］。藥品說(shuō)明書(shū)更新往往滯后于臨床實(shí)踐，若超說(shuō)明書(shū)用藥是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見(jiàn)或臨床試驗(yàn)獲得的，是出于患者的利益考慮，無(wú)商業(yè)上欺騙行為，超說(shuō)明書(shū)用藥是合理的。
關(guān)鍵問(wèn)題是，如何來(lái)鑒定醫(yī)生超說(shuō)明書(shū)用藥行為是否合理。這往往成為許多醫(yī)療糾紛官司中爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。專家共識(shí)、科學(xué)研究文獻(xiàn)并不具有法律效力，這時(shí)藥品說(shuō)明書(shū)就成為唯一的法定依據(jù)。
2.抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀
超說(shuō)明書(shū)用藥是一個(gè)全球普遍現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)國(guó)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道。Radley DC等在2006年報(bào)道的一項(xiàng)調(diào)查顯示［7］，21%已批準(zhǔn)藥物存在超說(shuō)明書(shū)用藥。在成人用藥中占到7.5%~40%；兒科患者中高達(dá)50%~90%。顯然，兒童用藥中超說(shuō)明書(shū)的現(xiàn)象更為嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科門診和住院患者的回顧性調(diào)查結(jié)果提示與國(guó)外報(bào)道相似。
超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在各個(gè)治療領(lǐng)域內(nèi)廣泛存在，抗精神病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥物尤為常見(jiàn)”。美國(guó)財(cái)務(wù)總署(Gener Accounting Office)在1991年公布的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，有1/3腫瘤患者存在超說(shuō)明書(shū)用藥，超過(guò)一半的腫瘤患者至少接受過(guò)一種藥物的超適應(yīng)證使用。美國(guó)企業(yè)研究所(American Enterprise Institute)和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Soci-ety)在。1997年針對(duì)200位腫瘤醫(yī)生開(kāi)展的一項(xiàng)調(diào)研結(jié)果顯示，有60%的醫(yī)生有開(kāi)具說(shuō)明書(shū)之外的處方行為。在我國(guó)未檢索到嚴(yán)密設(shè)計(jì)的調(diào)查性研究數(shù)據(jù)，但從現(xiàn)行醫(yī)療體制對(duì)醫(yī)師處方行為的約束力和藥師在處方審核與藥物治療中的作用看，我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥的情況應(yīng)該更為突出。
3.抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)使用的常見(jiàn)原因
抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍，原因有多種，分析起來(lái)，主要有以下三個(gè)方面。
3.1腫瘤疾病特點(diǎn)決定
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，治療手段有限，預(yù)后差。盡管近些年腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)取得了飛速進(jìn)展，大多數(shù)腫瘤仍缺乏治愈性治療手段甚至缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療，這使得醫(yī)生可能嘗試使用已批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)證的藥物。對(duì)于晚期腫瘤患者，在現(xiàn)有常規(guī)治療失敗或復(fù)發(fā)后，也需要尋找新的治療機(jī)會(huì)，來(lái)延緩疾病的進(jìn)展。而且，由于腫瘤疾病的難治性，醫(yī)生和患者也往往愿意承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)，嘗試新治療更加積極。
3.2新藥審批滯后于臨床實(shí)踐
新藥上市批準(zhǔn)時(shí)是基于有限的臨床數(shù)據(jù)，大多數(shù)新產(chǎn)品會(huì)在上市后進(jìn)行優(yōu)化探索研究，包括不同瘤種的研究、同一瘤種不同的亞組人群研究、不同劑量和給藥間隔的探索，不同的聯(lián)合方案的探索等。這些研究有可能是出于商業(yè)利益由生產(chǎn)商發(fā)起的規(guī)范的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，目的是擴(kuò)大產(chǎn)品市場(chǎng)；也有可能是臨床醫(yī)生或?qū)W術(shù)團(tuán)體發(fā)起的研究，目的是針對(duì)不同的患者人群制定更加個(gè)體化的治療方案，解答醫(yī)學(xué)上的疑問(wèn)，而非注冊(cè)目的。但無(wú)論哪種，從啟動(dòng)臨床試驗(yàn)到獲得新適應(yīng)證、新用法用量的批準(zhǔn)，通常需要3~5年的時(shí)間不等。在獲批之前，一些臨床醫(yī)生常常會(huì)根據(jù)已有的研究信息和自身經(jīng)驗(yàn)實(shí)施說(shuō)明書(shū)之外的治療，出現(xiàn)臨床實(shí)踐和說(shuō)明書(shū)內(nèi)容脫節(jié)的情況。
另外，以當(dāng)前大多數(shù)制藥企業(yè)的全球開(kāi)發(fā)和注冊(cè)策略，新產(chǎn)品往往先在生產(chǎn)國(guó)獲批，而后再到其他國(guó)家申報(bào)，導(dǎo)致不同國(guó)家上市時(shí)間存在差異。按照我國(guó)當(dāng)前的進(jìn)口注冊(cè)審批要求，通常需要在中國(guó)開(kāi)展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，以了解國(guó)內(nèi)外人群用藥的差異，一般需耗費(fèi)3~4年的時(shí)間，導(dǎo)致延遲上市，也就是所謂的“Drug lag”現(xiàn)象。當(dāng)國(guó)外有新適應(yīng)證批準(zhǔn)時(shí)，醫(yī)生和患者面臨迫切臨床需求時(shí)，不可避免就會(huì)出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥的情況。
除了審批管理上的外在因素，也有來(lái)自生產(chǎn)商的內(nèi)在因素。新適應(yīng)證、新用法用量批準(zhǔn)必須基于充分的良好對(duì)照的臨床研究證據(jù)。對(duì)于生產(chǎn)商而言，完成符合注冊(cè)要求的臨床試驗(yàn)投入成本高，如無(wú)可預(yù)期的市場(chǎng)價(jià)值，常常缺乏動(dòng)力，尤其是對(duì)一些老的專利過(guò)期藥物。這就導(dǎo)致許多藥物未能獲得嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅憑級(jí)別較低的臨床證據(jù)超說(shuō)明書(shū)使用。例如：奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥，臨床已經(jīng)廣泛用于晚期胃癌的治療，但說(shuō)明書(shū)并未包括該適應(yīng)證。對(duì)于一些國(guó)內(nèi)高發(fā)而國(guó)外罕見(jiàn)的腫瘤，如食管癌，很少有跨國(guó)制藥企業(yè)愿意投入開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)實(shí)力又有限，致使該疾病治療超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象更為普遍。
對(duì)于有些腫瘤適應(yīng)證，則可能很難得到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如罕見(jiàn)病用藥、兒童人群用藥。罕見(jiàn)病因?yàn)榘l(fā)病率低，臨床試驗(yàn)病例入組困難，獲得安全有效性信息有限。相較于成人患者，在兒童人群中實(shí)施臨床試驗(yàn)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，在中國(guó)更是如此，致使多數(shù)藥品說(shuō)明書(shū)中缺乏兒童人群用藥信息。兒童腫瘤患者用藥劑量多是基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)從成人劑量折算而言，并無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。兒童(或某年齡亞組兒童)藥物臨床試驗(yàn)尚處空白的領(lǐng)域。
3.3說(shuō)明書(shū)自身存在的缺陷
在說(shuō)明書(shū)的審核中，我們發(fā)現(xiàn)許多說(shuō)明書(shū)本身即存在較多不足，缺乏充分的指導(dǎo)臨床用藥信息，主要表現(xiàn)在上市較早的產(chǎn)品。有幾種情況：
第一、說(shuō)明書(shū)更新落后于臨床實(shí)踐。上市后藥品若要更改藥品說(shuō)明書(shū)，制藥公司需要向管理部門提出申請(qǐng)，并提供支持新的適應(yīng)證、用法用量的安全性和有效性數(shù)據(jù)，還可能要開(kāi)展新的臨床研究，這一過(guò)程需要花費(fèi)大量時(shí)間和成本。如前所述，對(duì)于已經(jīng)過(guò)專利期的產(chǎn)品，企業(yè)缺乏動(dòng)力提交申請(qǐng)。例如，沙丁胺醇用于多發(fā)性骨髓瘤，紫杉醇每周給藥方法，均已經(jīng)得到臨床認(rèn)可并廣泛使用，但生產(chǎn)商卻遲遲未提出更新說(shuō)明書(shū)申請(qǐng)。
在《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動(dòng)跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出申請(qǐng)；根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果等信息，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說(shuō)明書(shū)?？梢?jiàn)，除了出現(xiàn)安全性問(wèn)題情況，藥監(jiān)局并無(wú)修改說(shuō)明書(shū)的強(qiáng)制性要求。如果缺乏符合注冊(cè)要求的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅僅有臨床使用經(jīng)驗(yàn)，且企業(yè)未提交更新申請(qǐng)，審評(píng)時(shí)既不能直接修改說(shuō)明書(shū)，也無(wú)法要求其開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)支持說(shuō)明書(shū)的更新。
第二、同品種不同廠家說(shuō)明書(shū)不一致。一些市場(chǎng)上同時(shí)存在多家的仿制藥品，由于審批時(shí)間不同，說(shuō)明書(shū)審核標(biāo)準(zhǔn)和原則不統(tǒng)一，出現(xiàn)了多個(gè)版本的說(shuō)明書(shū)。例如，紫杉醇注射液，目前批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)有4個(gè)版本，包括國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，施貴寶公司進(jìn)口產(chǎn)品“泰素(紫杉醇)”說(shuō)明書(shū)、澳大利亞科鼎公司進(jìn)口產(chǎn)品“安泰素”說(shuō)明書(shū)、奧地利依比威公司進(jìn)口產(chǎn)品“依他束”說(shuō)明書(shū)等幾個(gè)版本。各個(gè)版本說(shuō)明書(shū)內(nèi)容描述不一致，尤其是國(guó)產(chǎn)品種和進(jìn)口品種在適應(yīng)證上相差較大，進(jìn)口產(chǎn)品適應(yīng)證基本都集中在卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，而國(guó)產(chǎn)品種適應(yīng)證明顯擴(kuò)大(表9-1)。這必然造成按某個(gè)版本說(shuō)明書(shū)是在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)的，而按另一個(gè)版本就是超說(shuō)明書(shū)用藥了。在順鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星等幾個(gè)傳統(tǒng)化療藥物說(shuō)明書(shū)中均存在這樣的現(xiàn)象。
表9-1紫杉醇注射液不同版本說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)證